Condução de testes pré-clínicos e clínicos para a produção de anticorpo monoclonal humanizado (Biofarmacêutica).

Anticorpos Recepta

Do laboratório até o paciente

Anticorpo monoclonal RebmAb700 Balstilimabe/AGEN2034/Balstilimabe

Anticorpo monoclonal RebmAb700 Balstilimabe/AGEN2034/Balstilimabe

Anticorpo gerado por meio de parceria entre a ReceptaBio, o LCR e a empresa 4-Antibody (que foi posteriormente adquirida pela Agenus Inc.). Com a aproximação do pedido de registro de medicamento, a Organização Mundial da Saúde designou o nome científico como balstilimab, sendo balstilimabe a versão traduzida da DCB (Denominação Comum Brasileira) aprovada pela ANVISA. Trata-se de um anticorpo monoclonal humano para bloquear a proteína de morte celular programada 1 (PD-1), importante regulador negativo (supressor) das respostas dos linfócitos T. Ao bloquear o PD-1, a resposta imune aumenta através da inibição da regulação negativa da ativação de linfócitos T aumentando, consequentemente, a resposta imune antitumoral. Com os dados da primeira parte do estudo clínico de fase I/II, conduzido nos Estados Unidos (NCT03104699), foi definida a dose para o estudo clínico fase II em câncer cervical (colo uterino), cujo recrutamento já foi finalizado (NCT03104699). O Brasil, com o envolvimento da ReceptaBio nas conversas com a ANVISA, teve participação ativa neste estudo de fase II, tendo sido o segundo país em recrutamento de pacientes no mundo.

Com dados promissores, este estudo clínico foi a base para a submissão do BLA (Biological License Application), em abril de 2021, ao FDA (agência regulatória americana), visando o registro do balstilimabe como monoterapia na indicação de Câncer de Colo de Útero, segunda linha. Em junho de 2021, o FDA concedeu uma priorização na avaliação dos dados o estudo clínico fase I/II (Priority Review), ou seja, a revisão dos resultados deste estudo ocorrerá em 6 meses ao invés do tempo padrão (10 meses). Se os dados apresentados preencherem os requisitos de segurança e eficácia estabelecidos pelo FDA e a aprovação for concedida, o medicamento poderá ser comercializado com o estudo clínico fase III ainda em andamento. Um formato similar de pedido de registro do balstilimabe como monoterapia na indicação de Câncer de Colo de Útero em segunda linha, será solicitado no Brasil.

Por atuar aumentando a resposta do sistema imune frente ao tumor, são previstos estudos em diversas indicações terapêuticas para o balstilimabe.

Além disso, o balstilimabe também tem sido avaliado combinação com outros Imunoterápicos. Em outro estudo clínico fase I/II (NCT03495882), no qual o câncer de colo uterino também foi a indicação escolhida para a segunda etapa do estudo, o balstilimabe tem sido avaliado em combinação com o anti-CTLA-4 RebmAb600/AGEN1884/zalifrelimabe. Dados parciais apresentados em congresso internacional em 2020, mostraram resultados promissores também com a combinação.

Anticorpo monoclonal RebmAb600 Zalifrelimabe/AGEN1884/Zalifrelimabe

Anticorpo monoclonal RebmAb600 Zalifrelimabe/AGEN1884/Zalifrelimabe

Assim como o RebmAb700/AGEN2034, este anticorpo também foi gerado por meio de parceria entre a ReceptaBio, o LCR e a empresa 4-Antibody (que foi posteriormente adquirida pela Agenus Inc.). Com a aproximação do pedido de registro de medicamento, a Organização Mundial da Saúde designou o nome científico como zalifrelimab, sendo zalifrelimabe a versão traduzida da DCB (Denominação Comum Brasileira) aprovada pela ANVISA. Trata-se de um anticorpo monoclonal humano que bloqueia a proteína 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), importante regulador negativo (supressor) das respostas dos linfócitos T. Ao bloquear o CTLA-4, a resposta imune aumenta, através da inibição da regulação negativa da ativação de linfócitos T, estimulando consequentemente a resposta imune antitumoral.

Esta molécula teve seu estudo clínico fase I nos Estados Unidos (NCT02694822), já encerrado. Um estudo clínico fase I/II, em combinação com o balstilimabe (RebmAb700/AGEN2034) (NCT03495882) está em andamento, porém seu recrutamento foi finalizado em 2020. O Brasil, com o envolvimento da ReceptaBio nas conversas com a ANVISA, também teve participação no estudo de fase II.

Anticorpo monoclonal RebmAb200 Upifitamab Rilsodotin (UpRi)/Upifitamab Rilsodotin (UpRi)

Anticorpo monoclonal RebmAb200 Upifitamab Rilsodotin (UpRi)/Upifitamab Rilsodotin (UpRi)

A humanização do anticorpo murino anti-NaPi2b e a geração de uma linhagem celular estável para produção do anticorpo humanizado RebmAb200 - Upifitamab Rilsodotin (UpRi) -, foi um trabalho pioneiro no Brasil conduzido pela ReceptaBio. A expressão do alvo do RebmAb200, NaPi2b, uma proteína transportadora de fosfato encontrada na membrana celular, foi avaliada por pesquisadores colaboradores da ReceptaBio tendo sido constatada alta expressão em tumores de mama, pulmão e ovário, associada com alta especificidade, eficiência e sensibilidade do anticorpo. Em julho de 2015, o RebmAb200 foi licenciado para a Mersana Therapeutics, biofarmacêutica americana que possui tecnologia de ponta para a produção de ADCs (antibody-drug conjugates). Esta foi a primeira propriedade intelectual de uma droga licenciada pelo Brasil. Testes pré-clínicos utilizando o RebmAb200 com tecnologia ADC da Mersana Inc., - que recebeu um prêmio pela melhor plataforma tecnológica de ADCs em 2016 - mostraram grande atividade anti-tumoral em modelos animais, confirmando seu potencial como novo biofármaco. Este ADC - chamado pela Mersana XMT-1536 e recém nomeado como UpRi, upifitamab rilsodotin, vem sendo avaliado em estudo clínico First-in-Human fase Ib/II (NCT03319628), nos EUA. Em 2021, foi iniciada a fase II do estudo do UpRi, em câncer de ovário e um estudo fase 2 em adenocarcinoma de pulmão (NSCLC) está planejado para iniciar ainda em 2021.

Um novo ADC a partir do mesmo anticorpo monoclonal da ReceptaBio, RebmAb200, porém com uma tecnologia diferenciada para conjugamento da toxina, teve seu desenvolvimento clinico iniciado em 2020. O XMT-1592 atualmente está sendo avaliado em estudo clínico fase Ib, com planejamento de fase II para câncer de ovário e câncer de pulmão (NCT04396340).

Anticorpo monoclonal RebmAb100

Anticorpo monoclonal RebmAb100

O anticorpo monoclonal humanizado RebmAb100 reconhece o antígeno Y do grupo sanguíneo Lewis (LeY). O LeY tem uma acentuada expressão em tecidos tumorais, especialmente em carcinomas epiteliais, quando comparado com sua expressão em tecidos não tumorais. O antígeno LeY é considerado um alvo tumoral com importante potencial em diagnóstico e tratamento. Estudos de imuno-histoquímica, estudos pré-clínicos e testes clínicos de Fase I foram conduzidos com o RebmAb100 pelos pesquisadores do LCR e seus resultados justificaram a continuidade de ensaios clínicos visando determinar sua eficácia terapêutica. A ReceptaBio conduziu ensaios clínicos de Fase II no Brasil, em pacientes com tumor de ovário (NCT01137071, NCT00617773) e mama (NCT01370239).

Anticorpo monoclonal RebmAb300

Anticorpo monoclonal RebmAb300

Trata-se de anticorpo monoclonal que reconhece o antígeno B do grupo sanguíneo Lewis (LeB). Assim como observado para LeY, a expressão de LeB é aumentada em diversos tipos de carcinomas de origem epitelial, como colorretal, pulmão, ovário e mama, entre outros. Notadamente, a expressão elevada de LeB está correlacionada a prognósticos menos favoráveis destes carcinomas, indicando perspectivas favoráveis para uso terapêutico do anticorpo em diferentes neoplasias.

Anticorpo monoclonal RebmAb400

Anticorpo monoclonal RebmAb400

O anticorpo reconhece o antígeno A34, uma glicoproteína pertencente à família de moléculas de junções aderentes. Sua expressão é particularmente alta em adenocarcinomas gástricos e esofágicos. Avaliação mais abrangente quanto aos possíveis usos terapêuticos para RebmAb400 vem sendo realizada com a finalidade de melhor definir o desenvolvimento deste anticorpo monoclonal.

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