Anticorpos Recepta: testes clínicos de Fase II (tumores de ovário e mama), geração de linhagens celulares e testes clínicos I e II.

Anticorpos Monoclonais

Uma nova forma de combater o câncer

Tratamento para câncer de pulmão, útero, mama, fígado, bexiga, endométrio, tireoide (neoplasias). Anticorpos são proteínas usadas pelo sistema imunológico para identificar e neutralizar corpos estranhos como bactérias, vírus ou células tumorais. Também conhecidos como Imunoglobulinas (Ig), os anticorpos são produzidos e secretados por linfócitos B, em resposta à presença de antígenos. Os antígenos são moléculas alvo dos anticorpos, que apresentam diferentes estruturas químicas e podem estimular a ativação do sistema imune, quando relacionados a organismos estranhos. Cada anticorpo produzido reconhece um epítopo ou porção específica do antígeno. A especificidade entre ambas as moléculas, que determinar a afinidade ou força de interação entre elas, é semelhante à existente na relação entre fechadura e chave. Essa especificidade também garante uma ação mais precisa sobre o alvo, uma vez que, por meio desta interação antígeno-anticorpo, microrganismos podem ser diretamente neutralizados ou ainda serem atacados por outros componentes do sistema imunológico que passam a reconhecê-los.

Interessantemente, células tumorais produzem diferentes tipos de antígenos imunogênicos, que desencadeiam a ativação do sistema imune do hospedeiro. Dessa forma, além de importantes marcadores tumorais, estes antígenos tumorais são potenciais alvos terapêuticos.

Anticorpos monoclonais (mAbs, na sigla em inglês) são anticorpos produzidos por um único clone de um linfócito B parental, sendo, portanto, idênticos em relação às suas propriedades físico-químicas e biológicas. Diferentes tipos de mAbs podem ser gerados em laboratório para reconhecer e se ligar ao respectivo antígeno de interesse. Tal procedimento foi descrito pela primeira vez em 1975, em artigo publicado na revista Nature, pelos cientistas César Milstein e Georges Köhler. Por esse feito, ambos dividiram o Prêmio Nobel de Medicina no ano de 1984 com o dinamarquês Niels Kaj Jerne.

Os anticorpos monoclonais produzidos em laboratório são gerados a partir de linfócitos B isolados de camundongos cujos sistemas imunológicos foram estimulados pelo antígeno de interesse. Para melhorar a vida útil de produção da produção do mAbs, os linfócitos isolados são fundidos com células de mieloma, produzindo os chamados hibridomas. Uma fez triados e devidamente mantidos e armazenados, cada um destes hibridomas poderá garantir a produção, de um mAbs murino específico e alta qualidade. Contudo, devido à sua origem murina, esses anticorpos, se usados de forma continuada durante uma terapia, estimulam uma reação imunológica ao próprio anticorpo, produção de anticorpos anti-drogas (ADAs), que além de inativar a o efeito terapêutico, podem induzir a eventos adversos. Por essa razão, o uso dos mAbs ficou limitado durante duas décadas à produção de kits para diagnósticos ou à pesquisa científica.

O obstáculo da imunogenicidade causada pelos mAbs começou a ser contornada com o avanço da biotecnologia e engenharia genética. Diferentes estratégias têm sido desenvolvidas para se obter mAbs cada vez mais “humanizados”, onde porções do anticorpo murino, que induzem à imunogenicidade, são substituídos por sequências proteicas humanas. Atualmente existem vários tipos mAbs aprovados pelo FDA como moléculas terapêuticas e que estão associados a diferentes níveis de “humanização” (Figura).

De modo geral, premissa do processo de humanização é reduzir o risco de provocar os efeitos adverso, sem não alterar a afinidade do anticorpo pelo respectivo antígeno. Atualmente já é possível criar anticorpos monoclonais completamente humanos utilizando principalmente duas técnicas distintas, uma baseada em camundongos transgênicos e outra na tecnologia de phage display.

Por mais de 20 anos, mAbs têm marcado importante presença no tratamento de diversos tipos de câncer. Os mAbs antitumorais podem atuar por meio de vários de mecanismos: por ação direta, reconhecendo antígenos tumores-específicos e modificando a resposta do hospedeiro às células malignas; como também de forma indireta sob a forma de ADCs, carregando radioisótopos ou toxinas às células tumorais, ampliando seu espectro de aplicação terapêutica. Mais recentemente na área da oncologia, uma nova estratégia que tem movimentado muito o campo farmacêutico e trazido resultados inovadores envolve ação tanto direta como indireta de mAbs sobre tumor. Os inibidores de pontos de verificação ou checkpoints do sistema imune são mAbs que têm como alvo moléculas moduladoras do próprio sistema imunológico. Estas moléculas, como CTLA-4, PD-1, IDO, LAG-3, são mecanismos fundamentais de segurança, prevenindo eventos adversos autoimunes quando células do sistema imune estão atuando contra uma doença ou infecção.

Condução de ensaios clínicos de Fase II em pacientes com tipos diferentes de câncer. Descobriu-se, no entanto, que células tumorais se utilizam frequentemente destas moléculas de checkpoint para suprimir ou evadir do ataque do sistema imunológico, permanecendo “invisíveis”. Desta de forma, o uso de inibidores de imuno-checkpoints visa superar uma das principais formas defesas do câncer. Em 2011 o primeiro inibidor de imuno-checkpoint, anti-CTLA-4, foi aprovado pelo FDA para Melanoma e desde então, novas indicações e outros alvos vêm sendo avaliados, contudo há muito espaço para inovações e aprimoramentos, principalmente quando à etapa de desenvolvimento destas drogas, que reflete diretamente no custo do tratamento. No Brasil, a ReceptaBio está desenvolvendo seu projeto de mAbs com grande potencial para o tratamento do câncer, que inclui a realização de testes pré-clínicos e clínicos (incluindo Fases I e II) no país.

Referências:
De Groot A.S.; Scott D.W. "Immunogenicity of protein therapeutics". Trends in Immunology. 28: 482–490. Weiner GJ. “Building better monoclonal antibody-based therapeutics”. Nat Rev Cancer. 2015 Jun;15(6):361-70. doi: 10.1038/nrc3930.

Top